رسم خرائط التقارب البروتيني الجيني للأمراض البشرية
العديد من الأمراض ناتجة جزئيًا عن أسباب وراثية لا يتم فهمها دائمًا أو استهدافها بعلاجات محددة. لتوفير نظرة ثاقبة لبيولوجيا الأمراض البشرية المختلفة و المؤشرات المحتملة للتطور العلاجي، قامت بيتزر ايتال برسم خرائط التقارب البروتيني الجيني التفصيلية على مستوى الجينوم.
قام المؤلفون بتحليل آلاف الروابط بين الطفرات المحتملة المرتبطة بالمرض، والبروتينات المحددة ، والحالات الطبية. وبالتالي قدموا خريطة مفصلة لاستخدامها من قبل الباحثين في المستقبل. كما قدموا بعض الأمثلة التي طبقوا فيها نهجهم على السياقات الطبية المتنوعة مثل اضطرابات النسيج الضام ، وحصى المرارة ، وعدوى COVID-19. حتى في بعض الأحيان نجحوا في تحديد الجينات الفردية التي تلعب أدوارًا في سيناريوهات سريرية متعددة.
تمتلك بروتينات الالتقاط الواسع القدرة على تحديد الجينات المسببة للأمراض. كما تحدد الآليات والأهداف الدوائية المرشحة من خلال الدمج المنهجي للمعرفة. حيث تستخدم الإشارات الجينية التي يتم مشاركتها بين الجين المشفر للبروتين ، ووفرة البروتين الناتج أو وظيفته ، والأمراض المعقدة الشائعة.
فك ارتباط الجينات والمرض
على الرغم من أن التقدم التكنولوجي يتيح مثل هذا البحث على نطاق واسع ، إلا أن البنية الجينية لمعظم البروتينات وأهميتها لصحة الإنسان لا تزال غير معروفة. قام العلماء باجراء دراسة ارتباط واسعة النطاق للجينوم والبروتين .بما في ذلك 4775 هدفًا للبروتين تم قياسه في البلازما من 10708 فردًا من أصل أوروبي. كان متوسط العمر 48.6 عامًا ، 53.3 ٪ من النساء. قام العلماء باستخدام مواقع السمات الكمية المحددة للبروتينات (pQTLs) لإنشاء خريطة جينية بروتينية لصحة الإنسان. استنادت الخريطة إلى بنية وراثية مشتركة مجمعة تم اختبارها عبر آلاف الأنماط الظاهرية في مواقع ترميز البروتين (cis-pQTLs).
الخريطة – التقارب البروتيني الجيني
حدد العلماء 10674 ارتباطًا جينيًا مستهدفًا للبروتين (P <1.004 × 10-11) موزعة عبر 2548 منطقة جينومية (1097 لم يتم الإبلاغ عنها) وتغطي 3892 هدفًا بروتينيًا متميزًا. من بين 1538 هدفًا بروتينيًا باستخدام cis-pQTL واحد على الأقل ، وجد أن نصفها يشترك في إشارة جينية مع التعبير الجيني في واحد على الأقل من 49 نسجًا . تمثل أحداث التضفير البديلة حوالي خُمس هؤلاء ، مما يدل على فائدة بروتينات البلازما كوسيلة لاستنتاج تأثيرات الأنسجة. لقدساعدتcis-pQTLs في تحديد أولويات الجينات السببية المرشحة في 558 موقعًا للمخاطر المحددة لـ 537 من الأنماط الظاهرية المجمعة. ربع هذه الجينات، شمل الجينات التي لم يتم الإبلاغ عنها أو تختلف عن تلك التي تم تحديدها حسب الأولوية QTLs للتعبير الجيني. بما في ذلك PRSS8 (ترميز البروستاسين) لمرض الزهايمر أو RSPO1 (ترميز R-spondin – 1) لسرطان بطانة الرحم.
تم رسم خريطة جينية بروتينية مثبتة من قبل رابطة الدول المستقلة لصحة الإنسان بما في ذلك 1859 وصلات النمط الظاهري للبروتين الجيني. تشتمل على 412 بروتينًا و 506 سمة منسقة. سلطت الخريطة الضوء على التقارب البيولوجي القوي عبر الأمراض. على سبيل المثال ، تمت مشاركة الإشارة الجينية في EFEMP1 (بروتين المصفوفة خارج الخلية الشبيه بالليفولين 1 المحتوي على EGF) . كان ذلك عبر اضطرابات النسيج الضام المتنوعة المتوافقة مع مورفولوجيا الألياف المرنة غير الطبيعية لفأر خروج المغلوب Efemp1. حدد تكامل طبقات “omic” المتنوعة صفراء مفرطة التشبع لتعزيز تبلور الكوليسترول وتكوين حصوات المرارة كطريقة للعمل في SULT2A1.
تم تطوير نهجًا لتصنيف pQTLs من خلال دمج رسم الخرائط الوجودية مع شبكة بروتين مشتقة من البيانات. أظهر هذا أن 39 ٪ من trans-pQTLs (أي تلك البعيدة عن جين ترميز البروتين) كانت خاصة بالبروتين أو المسار المحدد ومحددة مواقع الخطر. مثل rs738409 (PNPLA3) ، وهو تليف كبدي ، للعمل على العديد من البروتينات التي تشكل جميعها جزءًا من مجتمع بروتيني معين. تم تطوير مورد ويب تفاعلي لتسهيل الوصول السريع للنتائج.
